Enciclopedia-Guida Medica Parte Prima Seconda Terza
MEDICINA - GUIDA MEDICA - MALATTIE EREDITARIE
GENI DOMINANTI E RECESSIVI
Per parlare di malattie ereditarie, occorre tenere presente il concetto di gene.Il patrimonio ereditario, di origine paterna e materna, di ogni essere umano è contenuto nel nucleo di tutte le cellule dell'organismo (cellule somatiche) e in quelle sessuali, spermatozoi od ovuli (cellule gametiche), precisamente nei cromosomi i quali sono formati da decine di migliaia di «unità ereditarie», i geni che dal punto di vista chimico sono grosse molecole di una proteina detta ADN (acido desossiribonucleico).
All'atto della fecondazione, i 23 cromosomi contenuti nello spermatozoo e i 23 cromosomi contenuti nell'ovulo si accoppiano ognuno con il suo omologo (cioè con il suo simile, per così dire) costituendo la cellula-uovo, ossia la prima cellula di un nuovo individuo umano con il suo corredo completo di 46 cromosomi.
Ma anche i geni si accoppiano, vale a dire ciascuno si appaia con il suo allele (il suo corrispondente) veicolato dal cromosoma omologo dell'altro genitore, determinando (o contribuendo a determinare) un carattere ereditario specifico.
Un gene può avere numerosi alleli (forme diverse di uno stesso gene) che occupano tutti posizioni eguali in cromosomi omologhi determinano espressioni (manifestazioni) diverse di un medesimo carattere ereditario.
Rispetto a un determinato carattere ereditario (normale o patologico) un individuo si chiama omozigote se possiede una coppia di geni alleli identici;
eterozigote se la coppia di geni è formata da alleli diversi.
Vi è poi da tenere presente che si chiama dominante quel gene che si manifesta non solo nell'omozigote ma anche nell'eterozigote perché «domina» il suo allele diverso; si chiama invece recessivo quel gene che si esprime solo nell'omozigote, appunto perché ha bisogno del suo allele identico per manifestarsi.
Ma a volte uno stesso gene può comportarsi, anche parzialmente, ora come dominante, ora come recessivo.
Ogni gene è caratterizzato anche da penetranza, cioè dalla sua capacità di determinare un dato carattere, misurata dalla percentuale dei casi in cui quel carattere si manifesta:
un gene ha una penetranza del 100 per 100 se il carattere si manifesta in tutti gli individui portatori di quel gene, del 50 per 100 se si manifesta solo nella metà dei portatori, e così via;
una penetranza dell'1 per 100 è propria in un gene che, anche se dominante, si esprime solo raramente.
[Figura: Struttura del cromosoma: 1) cromosomi nel nucleo di una cellula; 2) strisce intrecciate di DNA, componenti il cromosoma; 3) sezioni del DNA.]
I GENI PATOLOGICI
Le leggi dell'ereditarietà (scoperte nel secolo scorso dal monaco austriaco Gregorio Mendel) hanno valore generale, ossia si applicano all'uomo allo stesso modo che agli altri animali e alle piante:sono leggi eguali per tutti gli organismi.
Ma l'ereditarietà umana è la meno conosciuta, sia perché nella famiglia umana la prole è poco numerosa, sia perché a causa di divieti morali e di pregiudizi non è possibile compiere sugli uomini osservazioni e sperimentazioni genetiche così libere e vaste come quelle su animali e piante da allevamento.
Comunque occorre sottolineare che le leggi dell'ereditarietà si basano su statistiche, cioè acquistano tutto il loro significato solo su un numero elevato di individui.
I geni sono, in stragrande maggioranza, favorevoli all'individuo, ossia determinano i caratteri ereditari normali.
Alcuni geni, invece, sono patologici: vengono trasmessi alla discendenza, anch'essi secondo le leggi dell'ereditarietà, e si manifestano attraverso malformazioni o malattie dette appunto ereditarie.
Occorre però fare una distinzione: malformazioni o malattie congenite (conseguite durante la vita embrionale o fetale) non sono sempre ereditarie ma possono essere anche acquisite, vale a dire derivanti non da geni patologici del padre o della madre bensì da agenti patogeni (virus, batteri, sostanze tossiche, radiazioni) quasi sempre provenienti dall'organismo materno che hanno danneggiato lo sviluppo dell'embrione o del feto.
Quindi le malformazioni e le malattie congenite ereditarie provengono da geni patologici entrati a far parte per sempre del genotipo individuale, ossia di quella particolare combinazione di geni (normali e patologici) che l'individuo ha ereditato dai propri genitori durante il concepimento e che potrà trasmettere ai propri figli.
Invece le malformazioni e le malattie congenite acquisite derivano da agenti patogeni della vita intrauterina e non sono trasmissibili per via ereditaria perché non entrano nel genotipo.
LE MALATTIE CROMOSOMICHE
Un'altra distinzione è necessaria:negli ultimi anni si è aperto un nuovo capitolo della patologia umana con la scoperta di malattie che non sono genetiche in senso stretto (cioè non provengono da geni patologici) e tuttavia riguardano il genotipo perché interessano i cromosomi.
Si tratta appunto delle malattie cromosomiche, che sono causate da un numero di cromosomi inferiore o superiore al normale.
La loro origine risale al fatto che nei gameti (spermatozoi od ovuli) di uno dei genitori i cromosomi, invece di essere 23, sono 22 o 24 o anche 25.
Ne consegue che le cellule somatiche del figlio contengono un numero anormale di cromosomi:
45, o 47, o 48 invece di 46.
Si è così riscontrato, ad esempio, che gli individui affetti da mongolismo (malattia caratterizzata da anomalie della forma corporea, malformazioni e profonda debolezza mentale) hanno 47 cromosomi;
e che quelli affetti da polispondilismo (statura bassa, malformazioni del cranio e della colonna vertebrale, scarsa intelligenza) hanno solo 45 cromosomi.
Anche i cromosomi sessuali (Y e X nel maschio, X e X nella femmina, vedi pag. 167) possono andare soggetti a una inesatta distribuzione nei gameti dei genitori e quindi pure nei figli, provocando anomalie nella loro organizzazione sessuale:
infantilismo, sterilità, malformazioni e inversioni di vario tipo che si riscontrano, per esempio, in maschi con due cromosomi X e uno Y, in femmine con tre cromosomi X o con uno solo.
Lo studio di queste anormalità cromosomiche permette oggi di determinare il sesso genetico di individui sui quali, dal punto di vista somatico o psichico, vi è incertezza se siano maschi o femmine.
LA MUTAZIONE GENICA
Ciò detto, si può riprendere il discorso sulle malattie ereditarie. Qual'è l'origine dei geni patologici? I geni normali tendono a mantenere inalterata la loro struttura da una generazione all'altra. Tuttavia si tratta di una stabilità strutturale che, pur essendo molto forte, non si può considerare assoluta: talvolta un gene subisce una modificazione che tende a conservare in permanenza, determinando quindi anche una modificazione del carattere (o dei caratteri) da esso influenzato, che si trasmetterà ereditariamente. Il gene mutato provoca la manifestazione di un carattere ereditario modificato o anche del tutto nuovo. Questo fenomeno si chiama mutazione genica. La genetica sperimentale ha dimostrato che vi sono molti agenti mutageni, cioè in grado di provocare mutazioni: fra questi, radiazioni ionizzanti, oscillazioni di temperatura, sostanze chimiche assorbite dall'ambiente o derivanti da alterazioni metaboliche a livello cellulare. Le mutazioni, che si verificano spontaneamente in tutte le specie vegetali e animali, possono avvenire sia nelle cellule somatiche sia in quelle gametiche. Nella specie umana, hanno una frequenza media di 1 su un milione di gameti (spermatozoi e ovuli). Al momento della fecondazione, il gene mutato entra a far parte del patrimonio genico del nuovo organismo, appaiandosi al gene allele normale contenuto nel cromosoma omologo dell'altro genitore: di conseguenza si viene a generare un individuo eterozigote per quella coppia di geni, la cui manifestazione dipenderà dalla dominanza dell'un gene sull'altro e dalla sua rispettiva penetranza. Gran parte delle mutazioni determina caratteri ereditari sfavorevoli, cioè che provengono da geni mutati in senso patologico. I geni patologici si chiamano letali quando la loro presenza non permette la vita dell'embrione, del feto o del neonato; subletali quando causano la morte in età infantile o comunque prima dell'età feconda; disvitali quando la loro presenza provoca la comparsa di un carattere patologico compatibile con la vita o che almeno permette all'individuo di raggiungere l'età della procreazione. Certe forme, ancora non del tutto individuate, di sterilità, di aborto e di morte alla nascita sono dovute a geni letali e il più delle volte si tratta di geni dominanti sull'allele normale. I geni subletali, invece, generalmente sono recessivi, perciò non si manifestano se vengono controbilanciati dal loro allele normale; ma sono mortali se si appaiano con il loro allele patologico. In altre parole, diventano subletali solo nell'omozigote. Una malattia ereditaria di questo tipo è l'anormale fragilità delle ossa nel feto, che provoca fratture multiple prima della nascita. Un altro esempio è rappresentato dall'ittiosi congenita, per cui la pelle è scura, scagliosa, spessa come cuoio, cosparsa di verruche e screpolature. Particolarmente grave, fra queste malattie ereditarie recessive provocate da geni subletali, è l'idiozia amaurotica infantile in cui si ha degenerazione delle cellule nervose, cecità, indebolimento muscolare, forte deficienza mentale; si manifesta il più delle volte alcuni mesi dopo la nascita e provoca la morte per marasma progressivo entro il terzo anno di vita. Altre volte uno stesso gene patologico si manifesta come disvitale anche allo stato eterozigote, cioè se dominante, come letale o subletale allo stato omozigote, ossia se recessivo. Ecco quattro esempi di malattie prodotte da geni di questo tipo. Il diabete ereditario è lieve se il suo gene è eterozigote, grave se omozigote. La brachidattilia (accorciamento della falange media nelle dita della mano e del piede) è una anomalia di grado lieve se il gene si trova nella condizione eterozigote; ma si manifesta sotto forma di lesioni scheletriche subletali se il gene si trova nella condizione omozigote. Lo xeroderma pigmentosum, allo stato eterozigote si presenta sotto forma di abbondanti lentiggini o di macchie rosse cutanee senza disturbare in alcun modo la salute; invece allo stato omozigote è una malattia subletale caratterizzata fin dalla prima infanzia, da una eccessiva sensibilità alla luce della pelle che prima si arrossa, poi si ricopre di bollicine che si ulcerano e infine queste lesioni diventano cancerose determinando la morte prima dell'età adulta. La telangectasia multipla di origine eterozigote consiste in un aumento e in una dilatazione dei vasi sanguigni con veri angiomi in varie parti del corpo, soprattutto sul viso, ma è compatibile con la vita; se però è di origine omozigote, queste anomalie vasali sono molto gravi e provocano emorragie mortali.MODI DI TRASMISSIONE
Quando si parla di «carattere ereditario» normale ci si riferisce a un determinato aspetto generale o particolare di origine genetica dell'organismo, come la struttura o la funzione di un organo, la sua forma o le sue dimensioni, il colore degli occhi o dei capelli, una facoltà mentale o una attitudine e via dicendo.Ma il più delle volte il carattere ereditario normale è determinato non da un unico gene, bensì da molti geni situati in cromosomi diversi.
Come si è già detto, i geni patologici sono unità elementari che hanno la stessa natura dei geni normali e anche il loro meccanismo di trasmissione ereditaria è il medesimo.
Tuttavia non sempre la loro rispettiva influenza su un carattere è dello stesso ordine.
Infatti si possono verificare due eventualità:
un carattere normale, dipendente da un numero più o meno grande di geni, può diventare patologico per azione di un unico gene o di una sola coppia di geni;
oppure geni patologici situati in cromosomi diversi sono in grado di provocare la stessa malattia.
Un esempio del primo caso è la cecità ereditaria (per alterazione di sviluppo dell'occhio o per degenerazioni della retina, o per cateratte, ecc.) che può derivare dalla presenza di un solo gene patologico in una qualunque delle zone cromosomiche dove si trovano i geni che danno origine all'occhio.
Un esempio del secondo caso è la retinite pigmentosa ereditaria (degenerazione progressiva della retina con un deposito di pigmento e alterazione dei vasi sanguigni, che inizia generalmente nell'infanzia e porta alla cecità) la quale il più delle volte si trasmette in modo recessivo alle femmine attraverso il cromosoma sessuale X, o anche ai maschi attraverso un cromosoma non sessuale;
oppure in modo dominante ai maschi e alle femmine mediante un cromosoma sessuale Y o X, o per mezzo di un cromosoma non sessuale.
Una stessa malattia ereditaria può essere dunque trasmessa con modalità diverse.
Questo fenomeno, detto di eredità multipla, si può spiegare solo ammettendo che più geni patologici, situati in cromosomi diversi, possano determinare, singolarmente se dominanti, o accoppiati se recessivi, malattie eguali o per meglio dire molto rassomiglianti tra loro.
PENETRANZA ED ESPRESSIVITÀ
La grande maggioranza delle malattie ereditarie è provocata da un unico gene patologico;talvolta un solo gene patologico è all'origine di una sindrome cioè di un insieme di caratteri morbosi;
rari sono poi i casi (e confinati quasi esclusivamente nel campo delle affezioni nervose) in cui più geni patologici concorrono alla comparsa di una malattia.
Ma è errato credere che la presenza di un gene o di un gruppo di geni patologici sia sempre sufficiente per provocare fatalmente una determinata malattia.
Anzitutto, come si è detto, esistono geni che ora si comportano come dominanti, ora come recessivi, quindi la loro trasmissione è condizionata e variabile:
ad esempio, quelli della retinite pigmentosa sopra citati, dell'emeralopia (cattiva visione alla luce crepuscolare) e dell'atrofia muscolare progressiva.
Inoltre la comparsa di una malattia ereditaria e la sua gravità dipendono, non si dimentichi, rispettivamente dalla penetranza (capacità di determinare un dato carattere) e dall'espressività (grado del carattere manifestato) del gene che la provoca:
ebbene, la maggior parte dei geni patologici ha una penetranza più o meno debole e una scarsa espressività. Infine bisogna tener conto dell'ambiente, le cui condizioni possono essere, a volte, determinanti nel contribuire all'insorgenza di una malattia ereditaria.
Quando poi la penetranza e l'espressività dei geni patologici raggiungono livelli infimi, al punto da non determinare una malattia evidente, riconoscere un disturbo di natura ereditaria può diventare molto difficile, ma non impossibile, se i geni patologici manifestano debolmente la loro esistenza con sintomi particolari.
Gli esempi non mancano, specialmente riguardo allo stato eterozigote:
i consanguinei dei malati di asma bronchiale possono presentare una serie di manifestazioni allergiche minori come orticaria o raffreddore da fieno, quelli dei malati di gotta un tasso di acido urico nel sangue più elevato del normale;
quelli dei malati di anemia mediterranea (morbo di Cooley o talassemia) una leggera anemia e anomalie dei globuli rossi;
quelli dei malati di retinite pigmentosa, una lieve ma netta modificazione della retina.
IL GENOTIPO E IL FENOTIPO
Nello studio delle malattie ereditarie bisogna fare una netta distinzione fra la costituzione genetica di un individuo (genotipo) e il complesso delle sue caratteristiche corporee e funzionali (fenotipo).Un individuo può essere fenotipicamente sano ma genotipicamente «tarato»:
in altre parole, pur avendo geni patologici non presenta malattie ereditarie perché la combinazione di tali geni è incompleta oppure perché essa, pur essendo completa, possiede una debole penetranza o una scarsa espressività.
La possibilità che una malattia ereditaria non si manifesti, nonostante la presenza di geni patologici, è legata dunque a queste condizioni:
debole penetranza o scarsa espressività di tali geni se la malattia è a carattere dominante;
dominanza, allo stato eterozigote, del gene allele normale su quello patologico se la malattia è a carattere recessivo.
Soprattutto in quest'ultimo caso l'individuo, pur essendo sano in apparenza (cioè come genotipo), dal punto di vista genico resta un conduttore latente della malattia.
I rapporti, già abbastanza complessi, fra genotipo e fenotipo, si complicano maggiormente quando un individuo eredita non una malattia, ma la predisposizione verso quella stessa malattia.
Inoltre esistono malattie ereditarie i cui sintomi sono molto simili a quelli di malattie acquisite.
A volte la distinzione è molto difficile, specialmente quando si tratta di malformazioni o di malattie che si sono sviluppate durante la vita embrionale o fetale perché, come si è detto, molte di esse sono acquisite a causa di virus, batteri, sostanze tossiche, radiazioni che, durante la gravidanza, hanno agito non sul genotipo, bensì direttamente sul fenotipo del nascituro.
LE MALATTIE DOMINANTI
Fra le malattie ereditarie finora conosciute, le più numerose sono quelle a carattere dominante perché più facilmente individuabili a causa della loro tendenza a manifestarsi sempre nei figli. Le malattie ereditarie dominanti sono caratterizzate dal fatto che il gene (o i geni) patologico domina il gene allele normale. Ne consegue che la malattia dominante si manifesta non solo nell'omozigote (due geni alleli patologici) ma anche nell'eterozigote (un gene patologico e un allele normale). Tuttavia l'omozigote e l'eterozigote possiedono capacità genetiche diverse, che si possono schematizzare nel modo seguente:- se entrambi i genitori sono omozigoti malati, tutti i figli saranno omozigoti e malati;
- se un genitore è omozigote malato e l'altro eterozigote malato, tutti i figli saranno malati, ma per metà omozigoti e per metà eterozigoti;
- se entrambi i genitori sono eterozigoti malati, un figlio sarà omozigote malato, due figli eterozigoti malati e un figlio omozigote sano.
- Nel caso che un genitore sia sano e l'altro malato, si possono verificare queste due eventualità:
- da un omozigote recessivo sano e da un omozigote malato nasceranno figli tutti eterozigoti malati;
- da un omozigote recessivo sano e da un eterozigote malato, una metà dei figli sarà sana (omozigoti recessivi) e una metà malata (eterozigoti).
Si è detto che le malattie ereditarie dominanti si manifestano sempre nei figli. Tuttavia bisogna tenere presente che ciò non avviene in tutti i figli: come si è visto sopra, se entrambi i genitori sono eterozigoti malati, un figlio su tre sarà sano; e se un genitore è eterozigote malato e l'altro omozigote recessivo sano, la metà dei figli sarà sana. Si tratta però di medie statistiche che hanno una relativa validità nella coppia umana, dove il numero dei figli è scarso. E così può accadere che da due genitori eterozigoti malati, oppure fra un genitore eterozigote malato e uno omozigote recessivo sano, nascano per caso solo figli sani perché omozigoti recessivi. Vi è poi da ricordare che la dominanza assoluta di un gene patologico sul suo allele normale è rara e che sovente essa è incompleta, variabile o irregolare. Ciò si osserva nei geni di diverse malattie ereditarie come l'asma, il diabete, la leucemia, la polidattilia (dita in soprannumero) e il labbro leporino. Un gene dominante può anche avere, come è stato già riferito, una debole penetranza e una scarsa espressività. Così si spiega perché un gene patologico dominante talvolta non suscita alcuna malattia per una o due generazioni, pur rimanendo presente nel patrimonio ereditario. Si è anche detto in precedenza che esistono geni patologici dominanti i quali provocano nell'eterozigote anomalie di lieve entità, mentre nell'omozigote sono causa di malformazioni mortali. In altri casi, come nell'ittiosi volgare e nello strabismo convergente, il gene patologico diventa dominante solo se sono presenti particolari geni associati. Inoltre la dominanza si può invertire con il sesso o con l'età. Con il sesso, per esempio, i geni della calvizie e quelli di alcune forme di miopia assile sono dominanti nel maschio e recessivi nella femmina. Con l'età, per esempio, i geni di alcune malattie del ricambio come l'obesità, il diabete e la gotta, possono diventare dominanti, e quindi provocare la malattia, quando l'individuo ha raggiunto l'età matura o la vecchiaia. Infatti non tutte le malattie ereditarie fanno la loro apparizione nell'embrione, nel feto o nel neonato, ma molte di esse possono manifestarsi in tutte le età della vita. Una delle cause di questa ereditarietà patologica tardiva è appunto l'inversione di un gene da recessivo a dominante sul suo allele normale.
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LE MALATTIE RECESSIVE
Le malattie ereditarie di carattere recessivo si manifestano molto più raramente di quelle a carattere dominante. Le malattie ereditarie recessive sono caratterizzate dal fatto che il gene (o i geni) patologico si comporta come recessivo rispetto al gene allele normale che quindi è dominante. Ne consegue che la malattia recessiva si manifesta solo nell'individuo omozigote recessivo, cioè in seguito all'appaiamento di due geni alleli recessivi; e che l'individuo eterozigote (gene recessivo patologico e gene dominante normale) pur non essendo malato diventa un conduttore del gene patologico, il quale perciò resta allo stato latente. In una famiglia dove si è manifestata una malattia ereditaria dominante, un individuo sano non può trasmettere la malattia ai figli, a meno che in lui il gene dominante patologico non abbia debole penetranza o scarsa espressività. Ma in una famiglia dove si è manifestata una malattia recessiva, un individuo apparentemente sano può trasmetterla come conduttore, ossia perché porta il gene recessivo patologico allo stato latente. Quindi, a differenza delle malattie a carattere dominante, in quelle recessive bisogna tenere presenti non solo i genitori entrambi malati, o uno sano o uno malato, ma anche quelli che, sani in apparenza, sono conduttori del gene patologico latente. Le loro capacità genetiche si possono schematizzare nel modo seguente:- se entrambi i genitori sono malati, tutti i figli saranno, come loro, omozigoti recessivi e quindi malati;
- se un genitore è omozigote sano e l'altro malato (omozigote recessivo), tutti i figli saranno eterozigoti sani, ma conduttori del gene patologico recessivo;
- se un genitore è eterozigote sano ma conduttore del gene patologico recessivo e l'altro genitore malato (omozigote recessivo) i figli saranno per metà malati (omozigoti recessivi) e per metà sani ma conduttori del gene patologico recessivo (eterozigoti).
- se un genitore è omozigote sano e l'altro eterozigote sano ma conduttore del gene patologico recessivo i figli saranno per metà omozigoti sani e per metà sani ma conduttori del gene patologico recessivo (eterozigoti);
- se entrambi i genitori sono sani, ma conduttori del gene patologico recessivo (eterozigoti), un figlio sarà malato (omozigote recessivo), due conduttori (eterozigoti) e uno sano (omozigote normale). Anche qui è valida l'osservazione fatta a proposito della trasmissione di malattie dominanti: si tratta di medie statistiche, che hanno una relativa validità nella coppia umana, dove il numero dei figli è scarso. Cosi può accadere, ad esempio, che da genitori entrambi conduttori del gene patologico recessivo (e quindi apparentemente sani) nascano per caso figli non malati, ma in parte o tutti conduttori: in tale caso quei genitori verranno erroneamente ritenuti normali, e così anche i loro figli. Nella popolazione, gli eterozigoti sani ma conduttori di geni patologici recessivi sono molto più numerosi dei malati. Tuttavia resta il fatto che gli eterozigoti conduttori, non mostrano alcuna differenza evidente (come fenotipo) dagli individui veramente sani (come genotipo); i geni patologici recessivi presentano quindi una insidiosità che non si riscontra (o si riscontra di rado) nei geni dominanti. Queste considerazioni spiegano anche perché esistono malattie ereditarie che «saltano» Le probabilità che una malattia recessiva si manifesti aumenta nelle unioni fra consanguinei, soprattutto fra cugini di primo grado. Infatti nei figli consanguinei certi tipi di malformazioni e di malattie ereditarie sono nettamente più frequenti che nella popolazione comune. E ciò accade perché due genitori che appartengono allo stesso ceppo familiare, avendo il genotipo parzialmente eguale, possiedono maggiori probabilità di essere entrambi conduttori di un gene recessivo patologico, rispetto a due genitori che non hanno alcun legame di parentela tra loro. Il rischio che una determinata malattia ereditaria recessiva appaia nei figli aumenta quanto più stretto è il grado di parentela dei genitori e quanto più il gene patologico è raro nella popolazione. Se, ad esempio, un individuo su 100 porta un gene patologico recessivo, due sposi che siano cugini di primo grado avranno una probabilità di generare figli con quella malattia sette volte maggiore dei coniugi non consanguinei. Per i cugini di secondo grado, tale probabilità sarà invece soltanto una volta e mezzo maggiore. Se invece 3 persone su 1000 sono conduttrici di un gene patologico recessivo, l'aumento di probabilità di generare figli malati sale a 20 volte nel matrimonio fra cugini di primo grando e a 5 volte in quello tra cugini di secondo grado. Se poi soltanto un individuo su 1000 è conduttore del gene patologico recessivo, l'aumento di probabilità sale a 63 volte per i cugini di primo grado e a 16 per i cugini di secondo grado. Ma è errato credere che il matrimonio fra consanguinei sia sempre pericoloso, cioè più facilmente suscettibile di determinare nella prole malformazioni o malattie ereditarie recessive. Quando in un ceppo familiare che i genitori hanno in comune non esiste alcun gene recessivo patologico, la figliolanza è del tutto normale; anzi, se il ceppo è particolarmente dotato, il matrimonio fra consanguinei ha maggiori probabilità di quello fra non consanguinei di generare una discendenza ricca di qualità. Ciò è largamente provato dagli esperimenti sugli animali, nei quali l'incrocio ripetuto tra fratelli e sorelle non esercita alcuna azione nociva sulla razza, purché in essa non siano presenti geni recessivi patologici. E se questo incrocio è accompagnato dalla eliminazione sistematica di tutti gli individui che presentano malformazioni o malattie ereditarie, dopo una ventina di generazioni si ottiene una razza di consanguinei praticamente pura. Ma è evidente che questo procedimento non è applicabile, per ragioni morali, alla specie umana. Per ciò che riguarda le malattie dominanti a forte penetranza, il matrimonio tra consanguinei fenotipicamente normali non presenta alcun pericolo perché i genitori non sono, evidentemente, portatori di geni dominanti patologici; è pericoloso invece se i geni dominanti patologici hanno scarsa penentranza perché - analogamente a quanto accade nelle malattie recessive - l'individuo in apparenza normale può essere, in realtà, portatore di un gene in grado di manifestarsi eventualmente nella discendenza.
LE MALATTIE LEGATE AL SESSO
Finora si è parlato di malattie ereditarie provocate da geni contenuti nei 22 cromosomi non sessuali dei gameti, cioè degli spermatozoi e degli ovuli. (Infatti il nucleo di ogni cellula somatica contiene 46 cromosomi, di cui due sessuali: i cromosomi Y e X nel maschio e una coppia di cromosomi X nella femmina. Nel nucleo delle cellule gametiche, i cromosomi sono invece 23, di cui uno sessuale: un cromosoma Y oppure X nello spermatozoo, cromosoma X nell'ovulo). Ebbene, i cromosomi sessuali non solo hanno una importanza decisiva nella determinazione del sesso individuale all'atto del concepimento (Y e X per il maschio, X e X per la femmina) ma racchiudono anche numerosi geni - normali o patologici - in grado di determinare pure caratteri non sessuali. La loro trasmissione avviene diversamente da quella dei geni costituenti i cromosomi non sessuali i quali si comportano nello stesso modo nell'uomo e nella donna. Esistono dunque anche malattie ereditarie causate da geni contenuti nei cromosomi sessuali. I cromosomi X dell'uomo e della donna sono identici: hanno una lunghezza da 4 a 5 millesimi di millimetro. Invece il cromosoma Y, esclusivo dell'uomo, è molto più piccolo: ha una lunghezza di 1,5 millesimi di millimetro. A causa di questa diversità di taglia, il cromosoma X e il cromosoma Y hanno: un segmento omologo che può subire un fenomeno di scambio, cioè durante la fecondazione un gene (o più geni) situato nel segmento omologo di X può passare nel segmento omologo di Y, e viceversa; un segmento differenziale che non possono scambiare fra loro. Ne deriva che i geni (normali o patologici) situati nel segmento omologo sono «parzialmente legati» ai cromosomi sessuali Y e X, nel senso che possono trasferirsi da un sesso all'altro e si comportano come i geni posti nei cromosomi non sessuali. Per esempio, malattie ereditarie come la retinite pigmentosa, l'emeralopia, l'acromatopsia (cecità totale per i colori), lo xeroderma pigmentosum, l'epidermolisi bollosa maligna (tendenza della pelle a produrre bolle, accompagnata da anomalie delle mucose, degli occhi, dei denti e della laringe), sono provocate da geni parzialmente legati ai cromosomi sessuali cioè, come si è detto, presenti nel segmento omologo. Invece i geni (normali e patologici) situati nei segmenti differenziali del cromosoma Y e del cromosoma X sono «completamente legati» al proprio cromosoma sessuale e quindi si trasmettono soltanto da maschio a maschio (se contenuti nel cromosoma Y che è esclusivo del padre), da maschio a femmina (se appartengono al cromosoma X paterno) e da femmina a tutti i figli (perché sono presenti nel cromosoma X della madre). Fra i geni patologici posti nel segmento differenziale del cromosoma Y - e che quindi il padre trasmette solo ai figli maschi- vi sono quelli della zigodattilia (fusione delle parti molli del secondo e terzo dito del piede) dell'ipertricosi (anormale crescita di peli) delle orecchie e dell'ittiosi istricoide (la cosiddetta «pelle da porcospino»). Fra i geni patologici situati nel segmento differenziale del cromosoma X
- e che quindi il padre può trasmettere solo alle figlie, la madre a tutti i figli, maschi o femmine
- vi sono quelli, recessivi, dell'emofilia (mancanza di coagulazione normale del sangue), del daltonismo (incapacità di distinguere il verde dal rosso) e dell'emeralopia.
LA TRASMISSIONE DELL'EMOFILIA
Di regola, le malattie ereditarie causate da geni patologici contenuti nel segmento differenziale del cromosoma X si trasmettono attraverso le femmine apparentemente sane (eterozigote conduttrici) e colpiscono i maschi. Un esempio tipico è quello dell'emofilia. Nella donna conduttrice, la emofilia non si manifesta perché il gene di questa malattia, trovandosi nel segmento differenziale del cromosoma X, è dominato dal gene allele della coagulazione normale situato pur esso nel segmento differenziale dell'altro cromosoma X. (Si ricordi che la donna possiede un doppio cromosoma sessuale X). Ma se la donna conduttrice dell'emofilia sposa un uomo normale, essa trasmetterà, statisticamente, il gene della coagulazione normale alla metà della figliolanza e il gene dell'emofilia all'altra metà. In questa metà, le figlie saranno, come la madre, conduttrici e quindi non malate; i figli, invece, saranno, emofiliaci, non potendo il gene dell'emofilia essere contrastato dal suo allele dominante, che manca nel segmento differenziale del cromosoma Y. (Infatti l'uomo possiede due cromosomi sessuali diversi, l'Y proveniente dal padre e l'X dalla madre). Se poi un uomo emofiliaco sposa una donna sana non conduttrice, tutti i figli maschi saranno sani perché il loro cromosoma X è di origine materna; anche le figlie saranno sane, ma conduttrici perché uno dei loro cromosomi X, cioè quello proveniente dal padre, contiene il gene dell'emofilia che esse trasmetteranno a loro volta alla prole. Invece nel caso, molto raro, che un uomo emofiliaco sposi una donna conduttrice, statisticamente il 50% della figliolanza sarà malata, e di esso il 25% formata da maschi emofiliaci, il 25% da femmine emofiliache omozigote perché tutti e due i loro cromosomi X (l'uno proveniente dal padre, l'altro dalla madre) contengono il gene della emofilia. Una donna emofiliaca si può avere dunque (e l'evento è eccezionale) solo da padre emofiliaco e madre conduttrice. In pratica, la frequenza dell'emofilia nei maschi è di circa un caso su 10 mila; nelle femmine, uno su 100 milioni. Il più celebre esempio di albero genealogico dell'emofilia è quello della regina Vittoria d'Inghilterra che trasmise il gene patologico, attraverso la famiglia Hesse, alla casa regnante di Russia e, attraverso la famiglia Battenberg, alla casa regnante di Spagna. Sembra che Vittoria avesse ereditato il gene dell'emofilia dalla nonna; anche suo marito, il principe Alberto di Saxe-Coburgo-Gotha, pare provenisse da un ceppo familiare emofiliaco. Ma gli studiosi di genetica non escludono che questo gene si sia formato, per mutazione, proprio nella regina Vittoria. In tema di eredità patologica, un capitolo molto importante è quello che riguarda le predisposizioni, di cui si è già fatto cenno. Spesso, infatti, un individuo può ereditare non la malattia vera e propria (infettiva, del ricambio, tumorale o mentale) ma la «tendenza», il «terreno» organico adatto per restarne colpito. Questa predisposizione ad ammalare svela la sua natura ereditaria quando si verifica in un individuo con una probabilità maggiore di quella riscontrata nella media della popolazione. Esempio tipico sono alcune malattie infettive, come la tubercolosi, che colpiscono di preferenza individui ereditariamente predisposti. Sono, in altre parole, malattie originate anch'esse da germi patogeni (virus o batteri) ma che appaiono più facilmente negli individui che presentano un terreno ereditario a esse favorevole. (Nessuna malattia infettiva può essere ereditaria in senso stretto: per esempio, l'espressione «sifilide ereditaria» è errata perché si tratta di una infezione transplacentare da madre a feto, quindi di una malattia congenita acquisita). Fattori costituzionali che sono ereditabili sembra abbiano importanza nella insorgenza di svariate malattie come arteriosclerosi precoce, calcolosi, glomerulonefrite, endocardite, pleurite, difterite, erisipela, asma, eczema, raffreddore da fieno, epilessia, schizofrenia, psicosi maniaco -depressiva e certe forme di debolezza mentale. In alcuni ceppi familiari è stata riscontrata una predisposizione ereditaria al cancro. Sicuramente accertata è l'ereditarietà del retinoblastoma (tumore che colpisce l'occhio, precisamente la retina). Si è anche osservato che nelle famiglie dove un individuo è stato colpito da leucemia i collaterali e gli ascendenti sono predisposti a questa malattia in misura 17 volte maggiore di coloro nella cui famiglia non si sia verificato alcun caso di leucemia. Se si considera il complesso della popolazione, risulta che le malattie ereditarie dominanti sono più numerose di quelle recessive. Ma il numero delle une e delle altre resta pressoché costante a ogni generazione. Anzi, i geni patologici tendono a scomparire nel corso delle generazioni (anche perché spesso interferiscono sulla capacità riproduttiva degli individui che li portano) mentre altri se ne formano per mutazione, mantenendo così l'ereditarietà patologica in una posizione di equilibrio rispetto a quella normale. Si può concludere che l'eugenica (cioè la scienza che si propone il miglioramento del patrimonio ereditario) non potrà mai eliminare totalmente le malattie ereditarie perché geni patologici si formano continuamente, e in modo incontrollabile, comportandosi in gran numero come recessivi, quindi non potendo essere riconoscibili nell'eterozigote conduttore. Tuttavia l'eugenica è in grado di ridurre il numero delle malattie ereditarie sconsigliando il matrimonio (oppure la possibilità di avere figli) sia agli individui affetti da una malattia ereditaria dominante, sia ai consanguinei nel cui ceppo familiare sia stata riscontrata una malattia ereditaria recessiva.
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